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Chirurgie du gène dans l’amyotrophie spinale : Réduction des symptômes

logos_afm-ub-eurasnet.jpgUne équipe de chercheurs suisses, dirigée par le Pr. Daniel Schümperli de l’université de Berne, a réussi, grâce à une technique de chirurgie du gène, à rétablir la production de la protéine SMN (Survival MotoNeuron) chez des souris modèles de l’amyotrophie spinale, une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes de l’enfant. Pour obtenir ce résultat, ils ont utilisé des ARN antisens U7 qui reconnaissent spécifiquement une partie du gène (exon), évitant ainsi son « élimination » par la machinerie cellulaire. Les symptômes de la maladie se sont ainsi considérablement améliorés chez les souris traitées et, chez certaines d’entre elles, ont même disparu.
Ces travaux financés en partie par l’AFM, grâce aux dons du Téléthon, sont publiés dans Human Molecular Genetics et consultables en ligne sur le site Internet de la revue.
La presse scientififique s'en fait largement écho :quotidien_medecin_20081120.pdf

Le génome humain contient environ 25 000 gènes qui permettent de produire plusieurs centaines de milliers de protéines différentes grâce à un processus appelé « épissage alternatif ». Durant le processus de fabrication de la protéine, l’épissage est l’étape durant laquelle la copie du gène devient ARN messager, c’est-à-dire se débarrasse de ses parties dites « non codantes » pour ne garder que parties dites « codantes », les exons. En fonction de la protéine que la cellule veut produire, elle n’assemble pas les mêmes exons entre eux (un exon peut être sauté ou inclus) : c’est l’épissage alternatif, qui représente le processus normal pour environ 70% des gènes humains. Dans le cas des maladies génétiques, ce processus complexe se trouve déréglé : l’épissage ne se fait pas correctement en raison d’exons mutés ou absents. Depuis de nombreuses années, le laboratoire de Daniel Schümperli à l'Université de Berne étudie les mécanismes de l’épissage pour développer des stratégies thérapeutiques inhibant l’expression d’un exon ou, au contraire, la favorisant. C’est cette dernière approche qui a été mise en œuvre pour l'amyotrophie spinale.

En effet, dans cette maladie neuromusculaire, le gène impliqué, SMN1 porté par le chromosome 5, est soit absent (plus de 95% de cas), soit muté. Il ne peut alors plus assurer la production de la protéine SMN*. L'absence totale de la protéine SMN n'est pas compatible avec la vie et, dans les cas où le gène SMN1 est non fonctionnel, sa production est assurée par un gène similaire appelé SMN2 porté aussi par le chromosome 5. Cependant, le gène SMN2 ne peut se substituer intégralement au gène SMN1 : une variation ponctuelle de sa séquence y induit un épissage incorrect de l’ARN excluant l'exon 7, ce qui conduit à la production d'une protéine en majorité tronquée et partiellement (25%) fonctionnelle. Dans la mesure où tous les patients atteints d'amyotrophie spinale possèdent au moins une copie de SMN2, il pourrait donc être possible de restaurer un niveau normal de protéine SMN par des stratégies visant à rétablir l'inclusion de l’exon 7 dans SMN2 ce qui conduirait à la production d’une protéine SMN complètement fonctionnelle.
C’est ce que l'équipe de Daniel Schümperli a réussi à faire en apportant dans la cellule le gène U7 qui produit des ARN antisens permettant la reconnaissance par la machinerie cellulaire de l’exon 7. Les résultats publiés aujourd’hui montrent le potentiel thérapeutique de cette technique chez des souris modèles de l’amyotrophie spinale qui meurent prématurément durant la 1ère semaine suivant la naissance. Les chercheurs suisses ont ainsi pu observer une augmentation de la quantité de protéine SMN dans les cellules des animaux, corrélée à une augmentation de leur espérance de vie et, chez certains, une fonction musculaire normale et la possibilité pour les femelles de se reproduire. Ces résultats sont porteurs d’espoir pour la mise au point d’une thérapie génique de l'amyotrophie spinale. Cependant les chercheurs doivent pour l’heure arriver à introduire le gène U7 dans la majorité des motoneurones de la moelle épinière des souris, puis de patients humains. Si ce défi était maîtrisé au cours des prochaines années, des premiers essais cliniques chez l'homme seront envisageables.

Ce résultat confirme le potentiel thérapeutique des techniques de chirurgie du gène qui se développent aujourd’hui pour réparer les pièces défectueuses du gène lui-même. Certaines d’entre elles sont déjà à l’essai chez l’homme (saut d’exon dans la myopathie de Duchenne). Elles préfigurent la médecine de demain, une médecine à la carte (c’est-à-dire en fonction de l’anomalie génétique de chaque malade) pour les maladies rares mais aussi pour des maladies plus fréquentes.

* Cette protéine est exprimée dans tous les tissus et son implication dans la dégénérescence spécifique des motoneurones de l’amyotrophie spinale reste encore largement incomprise aujourd'hui.

Commentaires

  • Voilà une avancée particulièrement intéressante ; des projets pour effectuer ce saut d'exon chez l'homme sont-ils déjà envisagés à moyen terme ? Cela dépendera t-il des résultats portés par cette même technique dans la myopathie de Duchenne ?

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