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La SMA, côté labo – Janvier/Février 2015

0_recherche_fondamentale_culture_afm_telethon_1.jpgChaque année, des dizaines d'articles paraissent dans des revues scientifiques rendant compte des résultats de recherches sur les amyotrophies spinales. Dans le cadre de son travail de suivi de l'actualité scientifique, le GI SMA se propose de mettre en lumière tous les deux mois certains de ces articles. Et pour la liste de l'ensemble des publications, rendez-vous en bas de page.

 

L'exercice est-il bon pour le muscle SMA ?

Une équipe de chercheurs de l'Ecole de médecine de l'Université de l'Utah (Etats-Unis) a testé l'intérêt d'un programme « maison » d'exercices physiques progressifs auprès d'enfants atteints d'amyotrophie spinale (SMA) de types II et III. Jusqu'à 14 muscles proximaux bilatéraux ont été entraînés 3 fois par semaine pendant 12 semaines. Neuf enfants, âgés de 6 à 14 ans, ont complété le programme avec une bonne observance. Au final, une tendance à l'amélioration de la force et de la fonction motrice a été constatée. Les auteurs concluent que leur programme d'entraînement à la résistance est réalisable, sûr et bien toléré par les enfants SMA. Ces résultats viennent renforcer les études précédentes menées auprès d'adultes SMA et sur des modèles animaux de la maladie ayant montré les effets potentiels de l'exercice physique pour améliorer ou stabiliser la force et la fonction motrice.


En savoir plus

- Article scientifique d'origine (en anglais : Resistance Strength Training Exercise in Children with Spinal Muscular Atrophy (Muscle Nerve. 2015 Jan 19. doi: 10.1002/mus.24568). Lewelt A1, Krosschell KJ, Stoddard GJ, Weng C, Xue M, Marcus RL, Gappmaier E, Viollet L, Johnson BA, White AT, Viazzo-Trussell D, Lopes P, Lane RH, Carey JC, Swoboda KJ.
- Fiche Repères "Savoir et Comprendre" de l'AFM-Téléthon : Exercice physique et maladies neuromusculaires

 

 

Thérapie ASO dans l'amyotrophie spinale

Co-développeur avec Isis Pharmaceuticals de la molécule SMN-Rx actuellement en phase d'évaluation clinique, le professeur Adrian Krainer, du Laboratoire Cold Spring Harbor, publie une nouvelle étude concernant la thérapie dite ASO dans la SMA.

 

Cette voie de recherche vise à utiliser des oligonucléotides antisens (comme SMN-Rx) afin de rétablir des taux à peu près physiologiques de protéine SMN normale. En effet, dans l'amyotrophie spinale, la déficience du gène SMN1 est compensée par la présence du gène SMN2, mais seulement de manière partielle en raison d'une petite différence de codage dans l'exon 7 de SMN2. Cette différence entraîne une fois sur deux l'excision de l'exon 7 et la synthèse d'une protéine tronquée et instable, ce qui ne laisse qu'une quantité de protéine SMN pleine longueur fonctionnelle insuffisante. Or, en masquant un motif d'épissage intronique de l'exon 7 de SMN2 à l'aide d'un petit oligonucléotide antisens, il est possible d'empêcher l'excision de l'exon 7, et donc d'augmenter la production d'une protéine SMN normale.

 

A l'heure actuelle, il est couramment admis que la protéine SMN est essentielle au système nerveux central (SNC) ; la thérapie ASO vise ainsi en priorité à rétablir un taux correct de SMN pleine longueur à ce niveau en introduisant la molécule directement dans le liquide céphalo-rachidien. Mais des données ces dernières années sont venues remettre en cause le rôle primordial des taux de SMN des motoneurones dans la physiopathologie de l'amyotrophie spinale.

 

Pour leur étude, publiée dans la revue Genes & Development, Adrian Krainer et ses collègues se sont ainsi intéressés à la cible de la thérapie ASO avec pour objectif de répondre à cette question : faut-il augmenter les niveaux de SMN dans le système nerveux central, les tissus périphériques ou les deux ?
L'équipe a commencé par traiter des souris modèles de la SMA avec un oligonucléotide antisens par voie sous-cutanée. Comme prévu, une partie de la molécule injectée a pu atteindre le SNC et le taux de SMN a augmenté à la fois dans le système nerveux central et les tissus périphériques, permettant d'empêcher la nécrose et d'améliorer la survie et la fonction motrice des animaux.
Les chercheurs ont ensuite injecté un oligonucléotide dit « decoy » dans le SNC en plus du traitement ASO précédent par voie sous-cutanée. Cette version « decoy » avait pour but d'inactiver l'effet de la thérapie dans le SNC et donc d'obtenir une production de protéine SMN pleine longueur uniquement dans les tissus périphériques. Les chercheurs ont alors été surpris de constater que l'inactivation de la molécule thérapeutique par l'oligonucléotide « decoy » au niveau du système nerveux central n'avait aucun effet sur les motoneurones ou l'amélioration du phénotype des souris. « Contrairement à notre hypothèse de départ, explique Adrian Krainer, l'augmentation des taux de SMN dans le SNC ne semble pas indispensable à la restauration du phénotype SMA chez les souris modèles de la maladie. »
Ces observations, si elles étaient confirmées chez l'homme, pourraient amener à revoir le protocole d'administration dans la thérapie ASO pour une meilleure efficacité.

 

Pour appel, trois essais cliniques sont actuellement en cours pour la molécule SMN-Rx d'Isis Pharmaceuticals :
- CHERISH, un essai de phase III randomisé, contrôlé, en double-aveugle, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité d’une administration intrathécale chez 117 enfants SMA de type 2 âgés de 2 à 12 ans.
- ENDEAR, un essai de phase 3 démarré en août 2014 auprès de 111 nourrissons atteints de SMA de type 1, âgés de moins de 7 mois.
- NURTURE, un essai de phase II mené en collaboration avec Biogen Indec ayant pour but d'évaluer l'efficacité de la molécule chez 25 nouveaux-nés pré-symptomatiques de moins de 6 semaines ayant fait l'objet d'un diagnostic génétique de SMA.
Une 4ème étude de phase II nommée EMBRACE est prévue pour 2015, également en collaboration avec Biogen Indec ; il concernera une vingtaine de patients SMA ne remplissant pas les critères d'âge et d'inclusion des essais CHERISH et ENDEAR.


En savoir plus

- L'article scientifique d'origine (en anglais) : Motor neuron cell-nonautonomous rescue of spinal muscular atrophy phenotypes in mild and severe transgenic mouse models (Genes Dev. 2015 Feb 1;29(3):288-97. doi: 10.1101/gad.256644.114). Hua Y1, Liu YH2, Sahashi K2, Rigo F3, Bennett CF3, Krainer AR4.
- Le communiqué de presse du Cold Spring Harbor Laboratory (en anglais) : Mechanistic insights into spinal muscular atrophy suggest new paths for treatment

- Communiqué de presse de l'AFM-Téléthon sur les essais en cours : SMA : démarrage d’une phase III de l’ISIS-SMNRx chez des enfants

 

 

Liste des autres articles scientifiques concernant les amyotrophies spinales parus en janvier et février 2015 (liens en anglais)

 

- Spinal muscular atrophy: from tissue specificity to therapeutic strategies.
- Splicing changes in SMA mouse motoneurons and SMN-depleted neuroblastoma cells: Evidence for involvement of splicing regulatory proteins.
- Laparoscopic patch repair of recurrent anterior diaphragmatic hernia in a child with SMA.
- Coexistence of type 1 diabetes mellitus and spinal muscular atrophy in an 8-year-old girl: a case report.
- The Role of Electrocardiography in the Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy Type III.
- Colourimetric-based method for the diagnosis of spinal muscular atrophy using gold nanoprobes.
- Rescue of gene-expression changes in an induced mouse model of spinal muscular atrophy by an antisense oligonucleotide that promotes inclusion of SMN2 exon 7.
- X-linked spinal muscular atrophy in mice caused by autonomous loss of ATP7A in the motor neuron.
- Spinal Muscular Atrophy Therapeutics: Where do we Stand?
- Novel mutations expand the clinical spectrum of DYNC1H1-associated spinal muscular atrophy.
- The Spinal Muscular Atrophy with Pontocerebellar Hypoplasia Gene VRK1 Regulates Neuronal Migration through an Amyloid-β Precursor Protein-Dependent Mechanism.
- Two cases of a proximal spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann's disease) in one family.
- Uniparental disomy as a cause of spinal muscular atrophy and progressive myoclonic epilepsy: Phenotypic homogeneity due to the homozygous c.125C>T mutation in ASAH1.
- Novel Splice-Site Mutation in SMN1 Associated with a very Severe SMA-I Phenotype.
- The construction of urine-derived cell lines from patients with spinal muscular atrophy.
- The SMN structure reveals its crucial role in snRNP assembly.
- Improvement of SMN2 Pre-mRNA Processing Mediated by Exon-Specific U1 Small Nuclear RNA.
- ECG in neonate mice with spinal muscular atrophy allows assessment of drug efficacy.
- Cardiac Function in Types II and III Spinal Muscular Atrophy: Should We Change Standards of Care?
- Contractile dysfunction in muscle may underlie androgen-dependent motor dysfunction in SBMA.
- Protein arginine methyltransferase 6 enhances polyglutamine-expanded androgen receptor function and toxicity in spinal and bulbar muscular atrophy.

 

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