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SMA : la maladie n'affecte pas que les motoneurones

SMAF.jpgLe 10 novembre dernier ,l'AFM participait à une importante web conférence organisée par SMA foundation (http://www.smafoundation.org/), une fondation américaine qui finance la recherche dans l'amyotrophie spinale

Ci dessous un résumé des débats de la matinée

Le 10 novembre 2017, la fondation américaine SMA foundation a organisé une web-réunion avec plus de 100 chercheurs SMA, cliniciens et représentants de groupes des patients pour discuter de l'impact potentiel de la dérégulation de la protèine SMN en dehors du système nerveux central (SNC). La réunion s'est concentrée sur les données provenant de modèles précliniques et de patients qui indiquent que le SMN joue un rôle en dehors du SNC et sur les implications de ces données pour le traitement systémique de l'amyotrophie spinale.

La séance a débuté par une présentation du Dr Karen Chen. Le Dr Chen a noté que bien qu'il soit largement accepté que la protéine SMN est essentielle pour le SNC et les muscles, il existe de plus en plus de preuves que SMN pourrait également jouer un rôle important en dehors de ces tissus. La question de savoir si les phénotypes observés dans SMA en dehors du SNC sont liées à la perte de motoneurones, le résultat de l'immobilité, ou le résultat direct de la perte de SMN dans ces organes. L’impact sur ceux-ci ont été discutés dans cette session.

Le Dr Basil Darras de l'Hôpital pour enfants de Boston a présenté un aperçu des données cliniques qui indiquent que la carence en protéines SMN compromet la fonction d'autres tissus à l'extérieur du SNC. Le Dr Darras a mis en évidence des exemples tirés de plusieurs études publiées qui démontrent que plusieurs tissus sont atteints chez les patients atteints d'amyotrophie spinale, notamment les muscles, les vaisseaux sanguins, le foie, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. Compte tenu du nombre de phénotypes observés dans les tissus périphériques, le Dr Darras a conclu que penser à la SMA comme une maladie uniquement des motoneurones est une simplification excessive.

Les chercheurs de SMA ont ensuite présenté les résultats de modèles précliniques qui suggèrent que l'amyotrophie spinale est une maladie de l'ensemble du corps. Le Dr Tom Gillingwater de l'Université d'Edimbourg a commencé par présenter les données du laboratoire du Dr Adrian Krainer montrant que la restauration du SMN dans les tissus périphériques est essentielle pour la survie à long terme des souris SMA, démontrant ainsi l'importance du SMN en dehors du SNC. Pour le reste de son exposé, le Dr Gillingwater s'est concentré sur les cellules et les tissus non neuronaux qui sont affectés dans les modèles SMA et les patients. Le Dr Gillingwater a décrit le travail de son propre laboratoire et d'autres qui montrent que les jonctions neuromusculaires (NMJ) sont perturbées chez les souris et les modèles SMA et que ces défauts surviennent avant la perte des motoneurones. Il a continué à montrer que les motoneurones dans les deux modèles de souris SMA et les patients ont des défauts dans la myélinisation. Ces défauts peuvent être sauvés dans des modèles de souris en restaurant des niveaux de SMN dans les cellules de Schwann, démontrant un rôle intrinsèque de cellules de Schwann dans la pathologie de SMA. Le Dr Gillingwater s'est ensuite concentré sur les défauts de vascularisation observés dans l'amyotrophie spinale. Le travail de son laboratoire montre une déplétion vasculaire dans le muscle des deux modèles de souris SMA et les patients. Les modèles de souris SMA présentaient également une diminution de la vascularisation de la moelle épinière, entraînant une hypoxie des motoneurones et pouvant contribuer à la pathogenèse de la SMA.

Le Dr Rashmi Kothary, chercheur sur la SMA, de l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa, a ensuite parlé des défauts musculo-squelettiques dans l'AS. Le Dr Kothary a commencé par donner un aperçu des études portant sur le rôle du SMN dans le développement et la maintenance des muscles. Il a présenté des résultats de modèles de souris SMA et de patients démontrant des déplétions SMN dans des anomalies musculaires intrinsèques telles que la réduction du nombre de cellules satellites, un retard du programme myogénique, une réduction de la fusion des myoblastes et une perturbation de l'homéostasie moléculaire. Dr. Kothary a également présenté les données non publiées de son propre laboratoire à partir d'un nouveau modèle de souris douce de SMA. Les résultats de ce modèle montrent des signes de myopathie et de faiblesse musculaire en l'absence de perte de neurones, ce qui indique en outre le rôle intrinsèque du SMN dans le muscle. Dr Kothary a ensuite présenté le travail d'autres laboratoires sur la façon dont l'os est affecté dans SMA. Il a montré des signes de diminution du volume osseux dans les modèles de souris SMA de diverses sévérités, ainsi que l'augmentation des fractures et la formation d'ostéoclastes. Fait important, une densité osseuse réduite et une prévalence élevée de fractures ont également été rapportées chez des patients atteints d'amyotrophie spinale. Le Dr Kothary a conclu sa présentation en soulignant la nécessité d'une régulation positive du SMN dans les tissus à l'extérieur du SNC.

Le Dr Lee Rubin de l'Université Harvard a terminé la séance préclinique en décrivant le travail de son laboratoire utilisant des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) provenant de patients atteints de SMA et de modèles de souris SMA. Le Dr Rubin a montré que les CSPi provenant de patients atteints de SMA présentent une prolifération asymétrique et une différenciation par rapport aux individus non affectés. En accord avec ces découvertes, les cellules satellites de souris SMA se différencient prématurément à la fois in vivo et in vitro et forment moins de myotubes. Le Dr Rubin a également montré qu'une déplétion de SMN dans les cellules satellites empêche la régénération musculaire après que le muscle a été endommagé. Ces résultats confirment que le SMN joue un rôle important dans le développement musculaire. Pour la dernière partie de sa présentation, le Dr Rubin a utilisé les dossiers d'une base de données médicale électronique pour déterminer si les patients atteints d'amyotrophie spinale présentaient d'autres symptômes systémiques avant leur diagnostic. Les résultats préliminaires de son laboratoire suggèrent une prévalence accrue de phénotypes variés en dehors du SNC chez les patients de type III par rapport à une population non-SMA appariée selon l'âge. Le Dr Rubin a conclu que ces résultats indiquent une probabilité de défauts systémiques significatifs chez les patients atteints d'amyotrophie spinale qui sont potentiellement indépendants de la perte de motoneurones.

Ying Qian a ensuite animé une discussion avec des membres du Conseil consultatif des patients de la Fondation SMA et des représentants de plusieurs groupes de patient SMA afin d'entendre le point de vue des patients sur l'AMS en tant que maladie du corps entier. Les symptômes les plus couramment mentionnés par les participants étaient la fatigue et la sensibilité au froid. Certains représentants ont également signalé des symptômes tels que des problèmes gastro-intestinaux (constipation et diarrhée), des calculs rénaux, des problèmes de cicatrisation, de l'œdème et de l'ostéoporose. Amelie Gubitz, membre du Conseil consultatif des patients de la Fondation SMA, a terminé la discussion en suggérant que ces questions soient suivies dans les études d'histoire naturelle. *

M. Chen a terminé la séance en animant une discussion ouverte avec tous les participants à la réunion. Certains cliniciens ont soulevé la possibilité que les phénotypes décrits par les présentateurs pourraient être secondaires à la perte des motoneurones ou à cause de l'immobilité et que des études supplémentaires sur les données et les biomarqueurs fourniraient plus d'informations. Cependant, de nombreux cliniciens ont parlé de leurs propres observations des symptômes périphériques chez les patients atteints d'amyotrophie spinale tels que des problèmes gastro-intestinaux et des anomalies métaboliques moins courantes dans d'autres maladies neuromusculaires, suggérant un rôle direct du SMN dans les tissus périphériques. Il a également été suggéré que plus de manifestations à l'extérieur du système nerveux peuvent être observées que les patients de type I sévères survivent plus longtemps avec une régulation à la hausse SMN dans le SNC seulement. Dans l'ensemble, les participants ont convenu que l'augmentation de la SMN systémique pourrait offrir plus d'avantages aux patients atteints d'amyotrophie spinale.

Tout le detail des présentations en anglais : cliquer ici

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