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SMA : un foisonnement de thérapeutiques issu de 25 années de recherche !

Aujourd’hui, le paysage de la recherche et des traitements pour l’amyotrophie spinale est en cours de révolution. Les essais de thérapies innovantes se multiplient et un premier médicament mis au point par des équipes américaines est aujourd’hui disponible.  

Une révolution qui trouve son origine dans l’identification  du gène SMN par l’équipe de Judith Melki (centre de génétique médicale à Necker), soutenue depuis l’origine par l’AFM-Téléthon. En avril 1990, l’équipe française localise le gène sur le bras long du chromosome 5 et rend possible le diagnostic anténatal. Une  première avancée pour des familles qui ont parfois perdu successivement un, deux ou trois enfants touchés par la forme la plus grave de la maladie. Par la suite, les premières cartes du génome humain réalisées par Généthon, le laboratoire créé par l’AFM-Téléthon, permettent  à Judith Melki d’avancer plus vite vers l’identification de l’anomalie génétique. En 1993 et 1994, l’anomalie est cernée de plus en plus précisément…  Et le 13 janvier 1995, le gène est enfin identifié. Une avancée fondamentale qui ouvre la voie à la compréhension de la physiopathologie et à la recherche de thérapeutiques. 

Toute une série de travaux soutenus par le Téléthon à travers le monde (notamment A. Burghes et  Gideon Dreyfuss aux Etats-Unis, J. Melki en France) permettent alors, dans un premier temps, de comprendre les mécanismes biologiques intimes qui conduisent à la mort des neurones moteurs dans la maladie. Ces travaux montrent que la protéine SMN ne fonctionne pas seule, et identifient ses partenaires et le rôle de chacun d’entre eux. Les chercheurs (dont Judith Melki)  développent aussi des modèles animaux (mouche, ver C. elegans, poisson zèbre, souris) indispensables à la mise au point de thérapeutiques.  

Dès la fin des années 1990, des équipes tentent de trouver des substances capables de protéger les neurones moteurs de la dégénérescence, indépendamment de l’atteinte génétique. L’équipe de Christopher Henderson à Marseille identifie une molécule qui sera appelée Olesoxime et créent une start-up, Trophos, qui va porter ces recherches vers l’application clinique, en partenariat avec l’AFM-Téléthon. Un développement que poursuit depuis 2015 le laboratoire Roche.

Au début des années 2000, nouveau tournant, essentiel pour l’émergence des thérapies actuelles. Un chercheur Suisse, Daniel Schumperli, également soutenu par le Téléthon, montre une particularité de l’espèce humaine, que même les primates non-humains ne possèdent pas. L’ADN humain dispose d’une copie du gène SMN, appelée SMN2. Schumperli et d’autres équipes, démontrent alors que la gravité de la maladie est conditionnée par le nombre de copies du gène SMN2 présentes dans notre génome. Ce gène SMN2 ne fonctionne qu’au dixième du gène SMN, mais 4 copies ou plus de SMN2 pourraient compenser l’absence de SMN. L’idée germe alors de mettre au point des molécules capables de stimuler chez les malades les copies du gène SMN2 pour suppléer le déficit en SMN.

Parallèlement, dès 2006, l’équipe de Martine Barkats à l’Institut de Myologie explore la piste de la thérapie génique consistant à délivrer dans les neurones de la moelle épinière, une version normale du gène SMN. L’équipe découvre notamment le potentiel de transduction unique des vecteurs AAV9 dans le système nerveux central suite à une administration systémique intraveineuse.

Les trois principales voies de traitement dont nous voyons aujourd’hui les premiers résultats sont donc issues de 25 années de recherche menée par de multiples équipes en Europe et aux USA.  

Depuis fin 2016, la première molécule antisens capable de stimuler SMN2 (Nusinersen), développée par la biotech Ionis Pharmaceuticals et licenciée à la société Biogen, est devenue un traitement autorisé par les agences de santé. Il permet à des enfants atteints par les formes les plus graves de la maladie, et à condition d’être traités le plus tôt possible, de survivre, de s’asseoir et de marcher.

La société Avexis obtient des résultats similaires avec la thérapie génique délivrant le gène SMN dans la moelle épinière avec le vecteur AAV9,  dont l’équipe de Martine Barkats à l’Institut de Myologie avait démontré l’efficacité.

Avec la création d’I-motion, le centre expert pour les essais cliniques dans les maladies neuromusculaires de l’enfant, l’AFM-Téléthon permet à la France d’être à la pointe des essais cliniques. Ainsi, I-Motion est actuellement investigateur de plusieurs essais thérapeutiques pour la SMA.  Il  a été le premier centre au monde à traiter des enfants SMA type 1 dans le cadre de l’ATU octroyée pour le Nusinersen. Si la France est aujourd’hui l’un des pays où le plus d’enfants sont traités avec ce premier médicament, c’est sans nul doute grâce au dynamisme d’I-Motion et à l’action entreprise par l’AFM-Téléthon auprès des centres de référence.

Aujourd’hui,  l’action de l’AFM-Téléthon vise à :                

poursuivre le développement de thérapeutiques pour la SMA :

  • Développer des molécules agissant sur SMN2 comme Nusinersen mais pouvant être prises par voie orales (plus facile de surcroît à administrer que les injections dans la moelle épinière) Par exemple, deux équipes suisses, à Genève chez Leonardo Scapozzat et à Zurich chez Frédéric Allain, soutenues par l’AFM, cherchent de petites molécules qui en agissant sur la structure de SMN2 vont permettre un plus haut niveau d’expression d’une protéine SMN fonctionnelle.
  • Améliorer les vecteurs de thérapie génique portant le gène SMN pour les rendre encore plus efficaces et développer la technologie et les capacités de production permettant de les produire à grande échelle. C’est l’objectif de Généthon et d’YposKesi, la plateforme industrielle créée par l’AFM-Téléthon et Bpifrance.
  • Explorer la voie de la thérapie cellulaire qui consisterait à remplacer les neurones moteurs qui ont disparu.  Cette voie qui exigera encore de longues années de recherche est l’une des missions de l’équipe de Cécile Martinat au sein du laboratoire Istem, spécialisé dans les cellules souches.

défendre un prix juste et maitrisé pour les premiers traitements qui arrivent afin que chacun puisse y avoir accès, et

faire en sorte que le maximum de malades puisse bénéficier des premiers traitements le plus tôt possible.

  • Cela suppose notamment que soit mis en place un diagnostic génétique systématique à la naissance, de manière à identifier les malades pré-symptomatiques et leur administrer immédiatement le traitement pour empêcher la dégénérescence des neurones et prévenir les effets irréversibles de la maladie. L’AFM-Téléthon s’est engagée sur cette proposition, notamment dans le cadre de la construction du troisième plan maladies rares.

Commentaires

  • suis intéresser par l'avancé du traitement pour l'A.S.I Type 2 mais vers la 3 concernant ma fille Virginie (Marche jusqu'à l'âge de 2 ans)

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