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AveXis : Données initiales de l'essai de thérapie génique de phase 1 aux États-Unis 24 mois après l’injection

«Les données de suivi à long terme de l'essai de phase 1 ont montré une survie sans événement sans précédent, une efficacité importante et une durabilité à long terme, sans évènement sur l'innocuité», a déclaré le Dr Sukumar Nagendran, médecin en chef d'AveXis. "Dans l'ensemble, ces données présentées à AAN démontrent qu'une administration unique de AVXS-101 semble avoir un impact potentiellement transformateur cliniquement et durable sur les patients atteints de SMA Type 1."

Ci-dessous traduction des résultats presentés à l'AAN (American Academy of Neurology)

 

AveXis : Données initiales de l'essai de phase 1 aux États-Unis pour les patients SMA de type 1, 24 mois après l’injection d'AVXS-101

Réunion annuelle de l'American Academy of Neurology

- Augmentation moyenne de motricité sur l’échelle CHOP-INTEND de 17,3 a été observée trois mois après la thérapie génique-

- Tous les patients de la cohorte de doses thérapeutiques de l'essai de phase 1 étaient vivants et sans événement à un suivi de 24 mois

- Les patients observés dans le suivi à long terme de l'essai de phase 1 ont continué à prendre de la force et à atteindre de nouveaux jalons, y compris deux patients supplémentaires qui peuvent se tenir debout avec l'aide –

CHICAGO, 24 avril 2018 (GLOBE NEWSWIRE) - AveXis, Inc. (NASDAQ: AVXS), une société de thérapie génique en phase clinique développant des traitements pour les patients souffrant de maladies génétiques neurologiques rares et potentiellement mortelles, présentera les premiers résultats de la Étude pilote américaine de type 1 (STR1VE) et données de suivi après 24 mois de l'essai de phase 1 d'AVXS-101 pour le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) de type 1 à l'assemblée annuelle de l'American Academy of Neurology (AAN) Réunion annuelle à Los Angeles. "Avec la population de l'essai de phase 1, les données préliminaires de sécurité et les augmentations rapides et rapides des scores CHOP-INTEND obtenus par les nourrissons dans cet essai STR1VE sont cohérents avec les résultats de l'essai de phase 1 d'AVXS-101 1, "a déclaré John W. Day, MD, PhD, professeur, neurologie et pédiatrie, et directeur du Stanford Neuromuscular Program, Stanford University Medical Center, qui présentera ces données à l'AAN. "Ces premiers signes d'efficacité et de sécurité sont prometteurs, et j'ai hâte de voir les données suivantes."

 

Données initiales de l'essai pivot d'AVXS-101 dans SMA Type 1 (STR1VE) en date du 11 avril 2018

En date du 11 avril 2018, 11 patients étaient inscrits à l'essai et six patients étaient symptomatiques et au moins un mois après le traitement par thérapie génique. Tous les patients avaient une délétion homozygote de SMN1 et deux copies de SMN2; aucun patient n'avait la mutation connue du modificateur du gène SMN2 (c.859G> C). La population de patients et les caractéristiques de base correspondent étroitement à l'essai de phase 1.

Survie et sécurité sans événement Tous les patients (6/6) étaient vivants et sans événement en date du 11 avril 2018. AVXS-101 semblait avoir un profil d'innocuité favorable et être généralement bien toléré. Au moment du transfert de gène, l'âge moyen était de 3,2 mois, le patient le plus âgé étant âgé de 5,0 mois. Chez les six patients qui étaient au moins un mois après le transfert de gène, un total cumulé de 25 événements indésirables (EI) ont été rapportés. Deux patients ont présenté des élévations transitoires des transaminases supérieures à 3 fois la LSN qui n'étaient pas cliniquement significatives et qui ont toutes été résolues avec un traitement par la prednisolone sans manifestations cliniques ou séquelles. Aucun événement indésirable grave (EIG) n'a été signalé.

Accomplissement de fonction de moteur Les scores du test de dépistage des troubles neuromusculaires chez l'enfant de Philadelphie (CHOP-INTEND) ont augmenté en moyenne de 7,8 à un mois après le transfert de gène (chez six patients) et de 17,3 à trois mois après le transfert de gène (chez trois patients). Ces données sont corrélées à l'atteinte de CHOP-INTEND par la cohorte de doses thérapeutiques proposées (Cohorte 2) dans l'étude de phase 1, qui a connu une augmentation moyenne de 9,8 points à un mois et de 15,4 points à trois mois. Les hausses précoces de CHOP-INTEND ont été observées comme étant associées à l'atteinte éventuelle d'un jalon.

L'essai multicentrique en une seule dose, à un seul bras, connu sous le nom de STR1VE, vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une perfusion intraveineuse unique d'AVXS-101 de 1,1 x 1014 génomes chez les patients atteints d'ASM de type 1 qui ont moins de six mois au moment de la thérapie génique ont une ou deux copies du gène de substitution SMN2 tel que déterminé par le test génétique et présentent une délétion bi-allélique du gène SMN1 ou des mutations ponctuelles. La population en intention de traiter est définie comme les patients âgés de moins de six mois et symptomatiques au moment de la thérapie génique, avec deux copies du gène SMN2 déterminées par le test génétique, la délétion bi-allélique du gène SMN1 et aucune c .859G> mutation C dans SMN2. Les critères d'efficacité primaires comprennent la réalisation de l'étape de développement de la position indépendante pendant au moins 30 secondes à 18 mois et la survie sans événement à 14 mois, avec un événement défini comme mort ou au moins 16 heures par jour de ventilation nécessaire pour la respiration pendant 14 jours consécutifs en l'absence de maladie réversible aiguë ou de changement périopératoire. Les mesures de résultats secondaires comprennent la capacité de se développer et la capacité de rester indépendant du soutien ventilatoire à l'âge de 18 mois.

Données de suivi après 24 mois de l'essai de phase 1 d'AVXS-101 dans SMA Type 1
 
Les données de suivi suivantes sur 24 mois de l'essai de phase 1 seront présentées pendant les présentations de la plate-forme par Samiah Al-Zaidy, MD, co-chercheur pour l'essai; Linda Lowes, Ph.D., directrice de la recherche sur les thérapies cliniques et membre du Centre de thérapie génique à l'Institut de recherche du National Children's Hospital; et Richard Shell, MD, membre de la section de médecine pulmonaire à l'hôpital Nationwide Children's. L'étude de phase 1, en ouvert, a permis d'évaluer l'innocuité et la tolérance d'AVXS-101 chez les patients atteints d'ASM de type 1. Les principales mesures de l'efficacité étaient le moment de la naissance à un événement et la réalisation vidéo confirmée s'asseoir sans aide. De plus, plusieurs mesures objectives exploratoires ont été évaluées, y compris une étude standard sur le développement de jalons moteurs et CHOP INTEND. Après le suivi de 24 mois, à ce jour, 11 patients se sont inscrits à l'essai de suivi à long terme (LTFU) pour une évaluation continue.

Survie et sécurité sans événement

Vingt-quatre mois après le transfert de gènes, 15 des 15 patients (100%) étaient en vie et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. L'âge médian au dernier recul était de 27,8 mois et de 30,7 mois pour les patients de la cohorte 2 et de la cohorte à faible dose (cohorte 1), respectivement. L'histoire naturelle indique que seulement huit pour cent des patients non traités avec SMA Type 1 survivent sans événement à l'âge de 20 mois. L'AVXS-101 semblait présenter un profil d'innocuité favorable et être généralement bien toléré, aucun nouveau problème d'innocuité ou de tolérance lié au traitement n'ayant été identifié au suivi de 24 mois.

Un total cumulatif de 319 Evènement Indésirables (EI) dont cinq EI liés au traitement et 314 EI non liés au traitement, ont été signalés après la surveillance et la vérification à la source. Parmi ceux-ci, 60 étaient considérés comme des EI graves et 259 étaient des EI non graves. • Tel que rapporté en 2016, un patient de la cohorte 1 a eu un événement pulmonaire nécessitant une utilisation accrue de la pression positive des voies aériennes à deux niveaux (BiPAP) avant une intervention chirurgicale liée à l'hypersalivation, une affection que connaissent certains patients atteints d'ASI. L'événement a été déterminé par un examen indépendant pour représenter la progression de la maladie et ne pas être lié à l'utilisation d'AVXS-101. Après la chirurgie, les besoins de soutien respiratoire ont diminué en dessous du seuil de définition de l'événement. • Comme cela a été rapporté précédemment, cinq EI au total chez quatre patients ont été considérés comme liés au traitement. Parmi ceux-ci, deux étaient des EI graves éprouvés par deux patients, et trois étaient des EI non graves vécus par deux patients. Tous ont consisté en des élévations des enzymes hépatiques cliniquement asymptomatiques et ont été résolus avec un traitement à la prednisolone. Il n'y avait pas d'élévations cliniquement significatives de la gamma-glutamyl transférase, de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine et, à ce titre, la loi de Hy n'était pas respectée. D'autres EI non liés au traitement étaient attendus et étaient associés à l'ASI.

Durabilité du traitement et réalisation des jalons moteurs d'une étude de suivi à long terme

Les patients de la cohorte 2 ont continué à atteindre de nouveaux jalons au cours de l'essai LTFU (long Term Follow Up). Les données détaillées sur les jalons moteurs de la cohorte 2 sont incluses dans le tableau ci-dessous. • Deux patients supplémentaires ont réussi à s'asseoir sans aide pendant 30 secondes ou plus. Onze patients sur 12 (92%) pouvaient s'asseoir sans aide. • Deux patients supplémentaires ont réussi à se tenir debout avec de l'aide. Quatre sur 12 (33%) devaient être aidés. • Trois des quatre patients ayant atteint ces nouveaux jalons étaient sur AVXS-101 seulement (un assis et deux debout avec de l'aide). • L'enfant le plus âgé de la cohorte 2 au moment de la dernière visite dans l'étude LTFU était de 46,2 mois et de 40,6 mois après la thérapie génique.

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Au départ, aucun des patients de la cohorte 2 n'avait atteint l'un des jalons moteurs énumérés à l'exception de porter une main à la bouche. En date du 15 décembre 2017, la majorité de ces patients avaient atteint au moins un important jalon moteur. Aucun patient de la cohorte 1 n'est répertorié, car aucun n'a atteint de jalons moteurs.

NA signifie non disponible, VNI désigne une ventilation non invasive. Les signes + indiquent la réalisation de l'étape clé.

a. La survie sans événement (principal critère d'efficacité) a été définie comme l'âge à la fin de l'essai au cours duquel les patients étaient exempts de soutien ventilatoire, défini comme le besoin de ventilation pendant au moins 16 heures par jour pendant au moins 14 jours en l'absence de maladie aiguë réversible ou périopératoire.

b. Selon l'article 20 sur les échelles Bayley du développement des nourrissons et des tout-petits, le retournement est défini comme un mouvement d'au moins 180 degrés à la fois à gauche et à droite d'une position allongée sur le dos.

c. Le fait d'être assis sans aide pendant au moins 5 secondes est conforme aux critères de l'item 22 sur le sous-test moteur brut de développement du nourrisson et des tout-petits de Bayley et surpasse le compte de 3 secondes utilisé pour l'assise (item d'essai 1). Amplificateur moteur fonctionnel Hammersmith pour SMA. Le fait d'être assis sans aide pendant au moins 10 secondes est conforme aux critères utilisés dans l'Étude multicentrique de référence sur la croissance de l'Organisation mondiale de la Santé. Le fait d'être assis sans aide pendant au moins 30 secondes définit la position assise autonome fonctionnelle et est conforme aux critères de l'item 26 sur le sous-test moteur brut de l'échelle Bayley des nourrissons et des tout-petits.

d. Le suport nutritionnel se réfère à la mise en place d'un tube de gastrostomie ou d'un tube nasogastrique, tel que déterminé par la préférence des parents ou du médecin principal. Une fois inscrits à l'essai, tous les patients ayant besoin d'un soutien nutritionnel ont été placés dans un tube de gastrostomie, et aucun patient n'a été retiré pendant l'essai.

e. Les données proviennent de Finkel et al.

** Les données proviennent de De Sanctis et al. O Indique un jalon atteint au cours de LTFU.

Support nutritionnel et respiratoire

Les patients de la cohorte 2 ont montré un besoin réduit de soutien nutritionnel et ventilatoire et une amélioration de la fonction de déglutition. Selon l'histoire naturelle, presque tous les patients atteints de SMA Type 1 ont besoin d'un soutien nutritionnel et respiratoire à l'âge de 12 mois, et la plupart des patients ne peuvent pas avaler ou parler efficacement.

• Six des sept (86%) patients de la cohorte 2 qui n'avaient pas besoin de soutien alimentaire avant le traitement ont continué sans soutien alimentaire après le traitement; sept des 10 patients (70%) qui n'avaient pas besoin de soutien BiPAP avant le traitement ont continué sans BiPAP après le traitement.

• Onze des 12 patients (92%) de la cohorte 2 ont été nourris par voie orale, et six des 12 patients (50%) ont été nourris exclusivement par voie orale; et onze patients sur 12 (92%) ont pu parler.

«Les données de suivi à long terme de l'essai de phase 1 ont montré une survie sans événement sans précédent, une réalisation importante et une durabilité à long terme, sans nouvelles découvertes sur l'innocuité», a déclaré le Dr Sukumar Nagendran, médecin en chef d'AveXis. "Dans l'ensemble, ces données présentées à AAN démontrent une administration unique de AVXS-101 semble avoir un impact potentiellement transformateur cliniquement et durable sur les patients atteints de SMA Type 1."

 Traduit de Investigator Avexis

 

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