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Bilan des essais ROCHE présentés à l'AAN

Bâle, le 07 mai 2019

Roche a présenté les données des études pivots de FIREFISH et SUNFISH sur l’amyotrophie spinale de risdiplam à l’assemblée annuelle AAN 2019

- Dans la partie 1 de FIREFISH relative à la détermination de la dose, les nourrissons atteints d’une amyotrophie spinale de type 1 survivent et franchissent des étapes clés autres que celles attendues dans l’histoire naturelle de la maladie.

- De nouvelles données issues de la première partie de SUNFISH concernant la détermination des doses renforcent le risdiplam en tant que traitement expérimental prometteur pour les personnes souffrant d’atrophie musculaire spinale de type 2 ou 3

- Aucun effet indésirable relatif au traitement entraînant le sevrage n'a été observée à ce jour dans les essais sur le risdiplam

Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) a annoncé aujourd’hui de nouvelles données issues de la première phase de recherche de dose de l’essai pivot FIREFISH montrant que les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale de type 1 avaient atteint des jalons moteurs clés après un an de traitement risdiplam. [1] Parmi les nourrissons ayant reçu la dose sélectionnée pour la partie de confirmation de dose de l'étude (n = 17), 7 (41,2%) ont pu s'asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes, évaluées à l'aide de l'échelle de la motricité globale et de développement du nourrisson et du tout-petit - Bayley Troisième édition (BSID-III). En outre, 11 nourrissons (64,7%) ont pu s'asseoir (avec ou sans soutien), tandis que 9 (52,9%) ont obtenu un contrôle de la tête droit après 12 mois de traitement, selon l'évaluation du module 2 de l'examen neurologique de Hammersmith pour nourrissons (HINE-2). Enfin, 1 nourrisson (5,9%) a atteint l’étape clé de la position debout (soutient le poids) au plus tard à ce point de 12 mois.

Les données ont été présentées à la 71e assemblée annuelle de l'American Academy of Neurology (AAN) du 4 au 10 mai à Philadelphie, en Pennsylvanie. Roche dirige le développement clinique de risdiplam, un modificateur d'épissage du neurone moteur 2 de survie (SMN2) expérimental administré oralement pour le SMA, dans le cadre d'une collaboration avec la Fondation SMA et PTC Therapeutics.

«Les améliorations continues des jalons moteurs et du fonctionnement de l'étude FIREFISH à ce jour sont significatifs pour cette population typique de type SMA, où la majorité des bébés ont commencé le traitement à l'âge de presque sept mois», a déclaré le chercheur principal de l'étude FIREFISH, Giovanni Baranello Carlo Besta. Fondation de l'Institut de recherche neurologique, Unité de neurologie du développement, Milan, Italie . Ces résultats encourageants confirment une approche thérapeutique qui augmente la protéine de neurone moteur de survie dans le système nerveux central et dans tout le corps. "

La partie 1 de FIREFISH évaluait également la fonction motrice avec le test de dépistage des troubles neuromusculaires (CHOP-INTEND) du nourrisson à l’enfant, utilisé pour les nourrissons atteints de SMA de type 1. [1] Les résultats ont montré que 10 nourrissons sur 17 (58,8%) du groupe recevant un traitement thérapeutique ont obtenu un score total CHOP-INTEND de 40 points ou plus. [1] Le changement médian de CHOP-INTEND entre le début et la fin du mois 12 était de 17,5 points. Le score maximal de CHOP-INTEND était de 57 points après 12 mois de traitement, passant de 49 points au maximum à 8 mois. [[1]

Parmi les 21 nourrissons inscrits à la première partie de l'étude FIREFISH, la durée médiane de traitement est de 14,8 mois, avec 19 nourrissons traités pendant plus de 12 mois. [2] Trois nourrissons ont présenté des complications fatales de leur maladie après environ 1, 8 et 13 mois de traitement. L’enquêteur n’a attribué à aucun d’eux le lien avec risdiplam. Aucun nourrisson n'a perdu la capacité d'avaler pendant l'étude et aucun nourrisson n'a nécessité de trachéotomie ou de ventilation permanente. [2] La survie sans événement était de 18 sur 21 (85,7%) au total et de 15 sur 17 (88,2%) dans le groupe traité à dose thérapeutique. Fièvre (pyrexie; 52,4%), infections des voies respiratoires supérieures (42,9%), diarrhée (28,6%), vomissements (23,8%), toux (23,8%), pneumonie (19,0%) et constipation (19,0%) sont les évènements indésirables les plus observés. [2]

 

«Nous sommes très confiants par nos dernières analyses concernant risdiplam, qui nous rapprochent d’une nouvelle therapeutique  et la première option de traitement oral à la communauté SMA», a déclaré Sandra Horning, M.D., médecin en chef de Roche et responsable du développement mondial des produits. «Bien que le traitement de la SMA ait enregistré des progrès importants au cours des dernières années, il reste un besoin médical important pour les personnes vivant avec tous les types de SMA dans différents groupes d’âge. Nous sommes impatients de partager les nouvelles données issues de notre vaste programme de développement de risdiplam au fur et à mesure de son émergence. ”

Roche a également présenté de nouvelles données issues de la première partie de son essai pivot SUNFISH chez des personnes âgées de 2 à 25 ans atteintes de SMA de type 2 ou 3. La recherche de dose SUNFISH Part 1 inclut une population de patients particulièrement large. Le statut fonctionnel de base variait d’individus incapables de s’asseoir à ceux capables de marcher. La scoliose variait de nulle à grave. Comme indiqué précédemment, une augmentation médiane durable par rapport à la valeur initiale de la protéine SMN supérieure à deux fois, mesurée dans le sang, a été observée après 12 mois de traitement par risdiplam.

La fièvre (pyrexie; 41%), la toux (33%), les vomissements (29%), les infections des voies respiratoires supérieures (26%), des maux de gorge persistants (douleur oropharyngée) 22%) ont été les effets indésirables les plus fréquents de la première partie de l’étude SUNFISH ainsi que des rhumes (rhinopharyngite; 20%). [3] L'effet indésirable grave le plus fréquent survenu chez deux des 51 patients exposés au risdiplam était une pneumonie [3]. À ce jour, aucune évènement liée au traitement n'a conduit à un retrait de l'étude, [2], [3].

Une analyse d'efficacité exploratoire de la partie 1 (n = 51) de l'étude SUNFISH a évalué la fonction motrice à l'aide de l'échelle de la fonction de motricité 32 (MFM32). Cette échelle est conçue pour détecter les modifications de la fonction motrice chez un large éventail de patients, du SMA de type 2 faible à sévère, de type 3, et est donc plus appropriée pour la population SUNFISH. Un patient s'est retiré de l'essai au cours de l'extension en ouvert. [3] Parmi les patients pour lesquels l’échelle MFM32 a été complétée lors de toutes les visites jusqu’au 12e mois (n = 43), 58% ont constaté une amélioration d’au moins 3 points par rapport au départ, dont 71% chez les patients âgés de 2 à 11 ans. et 42% âgés de 12 à 25 ans [3]. Bien que la partie 1 de l'étude SUNFISH n'ait pas été conçue ni conçue pour détecter l'efficacité, le changement du score total MFM32 par rapport aux valeurs de référence est le principal critère d'évaluation de l'efficacité de la partie 2 en cours (n = 180) de l'essai.

Les phases de confirmation des résultats de la partie 2 des études SUNFISH et FIREFISH ont terminé leur inscription et mèneront leurs analyses d'efficacité principales au quatrième trimestre 2019 et au premier trimestre 2020, respectivement.

Roche prévoit d'inclure les nouvelles données présentées à la réunion annuelle de l'AAN dans les dépôts réglementaires auprès de la US Food and Drug Administration et de l'Agence européenne des médicaments au cours du deuxième semestre de 2019.

À propos de risdiplam

Risdiplam est un médicament expérimental administré par voie orale, à l’étude chez un large éventail de patients atteints de SM, âgés de 1 mois à 60 ans. Il est conçu pour fournir des augmentations soutenues des protéines SMN aux niveaux central et périphérique grâce à un dosage quotidien et est évalué pour sa capacité potentielle à aider le gène SMN2 à produire davantage de protéines SMN fonctionnelles dans tout le corps. [9]

Roche dirige le développement clinique de risdiplam dans le cadre d'une collaboration avec la Fondation SMA et PTC Therapeutics. Risdiplam est en cours d’évaluation dans le cadre de quatre essais multicentriques chez des patients atteints de sMA :

  • FIREFISH (NCT02913482) - Essai clinique pivot en ouvert en deux étapes, sur des nourrissons atteints de SMA de type 1. La première partie était une étude à doses croissantes chez 21 nourrissons. L’objectif principal de la première partie était d’évaluer le profil d’innocuité du risdiplam chez le nourrisson et de déterminer la dose de la partie 2. Selon le protocole, quatre nourrissons inscrits («cohorte A») devaient rester à leur faible dose pendant plus de 12 mois afin de répondre aux critères suivants: évaluer l'innocuité à long terme à doses multiples. Le protocole permettait aux patients restants («cohorte B»; n = 17) de passer plus rapidement à la dose thérapeutique attendue sélectionnée dans la partie 2. La deuxième partie est une étude pivotale à un seul bras portant sur le risdiplam chez 41 nourrissons atteints de SMA type 1 pendant 24 mois, suivie d’une extension en ouvert. Les inscriptions pour la deuxième partie ont été achevées en novembre 2018. L’objectif principal de la deuxième partie est d’évaluer l’efficacité mesurée par la proportion de nourrissons assis sans soutien après 12 mois de traitement, comme indiqué dans l’échelle de la motricité brute de Bayley Scales of Infant Développement des tout-petits - Troisième édition (BSID-III) (défini comme étant assis sans support pendant 5 secondes). La deuxième partie est en cours.
  • SUNFISH (NCT02908685) - essai clinique pivot en double aveugle, contrôlé par placebo, en double phase, chez des enfants et de jeunes adultes (âgés de 2 à 25 ans) atteints d'une SMA de type 2 ou 3. La partie 1 a déterminé la dose pour la partie de confirmation 2. L'objectif principal de la partie 2 est d'évaluer la fonction motrice en utilisant le score total de la mesure de fonction motrice 32 (MFM-32) à 12 mois. L'inscription pour la deuxième partie s'est achevée en septembre 2018 avec 180 patients randomisés et l'étude est en cours.
  • JEWELFISH (NCT03032172) - essai exploratoire ouvert chez des patients atteints de tout type de SMA âgés de 6 mois à 60 ans qui avaient déjà été traités avec un traitement ciblant le SMN ou l'olesoxime. L'étude recrute actuellement.
  • RAINBOWFISH (NCT03779334) - un nouvel essai sur la SMA pré-symptomatique commencé au début de l’année.

 Traduit depuis l'article ci-joint

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