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La therapie génique d'Avexis approuvée aux USA

Avexis a reçu l'approbation de l'agence américaine du médicament (FDA) pour commercialiser aux USA le ZOLGENSMA.

Cet accord limite l'accés aux enfants de moins de 2 ans, mais ouvre la possibilité de traiter tous les bébés quelque soit le type ou le nombre de copies de SMN2, ce qui permet de traiter tous les enfants américains identifiés via le diagnostic néonatal.

Une demande d'approbation est en cours auprés de l'Agence Européenne du Médicament (EMA).

L'essai Avexis STR1EU recruite actuellement en France, il est uniquement ouvert aux bébés de moins de 6 mois.

Ci-dessous le communiqué de presse d'Avexis traduit par GI SMA

AveXis a reçu l'approbation de la FDA (agence américaine du médicament) pour Zolgensma®, la première et unique thérapie génique destinée aux patients pédiatriques atteints d'amyotrophie spinale (SMA)

  • La SMA est une maladie génétique rare qui entraîne une faiblesse musculaire progressive, une paralysie et, non traitée dans sa forme la plus sévère, une ventilation permanente ou le décès du plus grand nombre de patients à l'âge de 2 ans
  • Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi) est approuvé pour le traitement des patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints d’amyotrophie spinale (SMA), y compris ceux pré-symptomatiques au moment du diagnostic.
  • Zolgensma est conçu pour traiter la cause fondamentale génétique de la SMA en remplaçant le gène SMN1 défectueux ou manquant pour enrayer la progression de la maladie par une injection unique.
  • Les données de l’essai de phase 3 STR1VE montrent une survie prolongée, un accroissement de la fonction motrice et un progrès important chez les patients atteints d’une SMA de type 1, conformément à l’essai de phase 1 START.
  • Dans l’étude START, les patients traités par Zolgensma ont atteint des jalons moteurs jamais observés dans l’histoire naturelle de la maladie, notamment des patients assis, parlant et certains patients marchant, sans aucun effet décroissant près de quatre ans après l'administration de la dose.

Bâle, le 24 mai 2019 - AveXis, société du groupe Novartis, a annoncé aujourd'hui que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait approuvé Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi) pour le traitement de l'amytrophie spinale (SMA) pour les enfants de moins de 2 ans avec des mutations bi-alléliques dans le gène du neurone moteur de survie 1 (SMN1). Zolgensma est conçu pour s'attaquer à la cause génétique fondamentale de la SMA en fournissant une copie fonctionnelle du gène SMN humain afin de stopper la progression de la maladie par le biais de l'expression soutenue de la protéine SMN au moyen d'une injection intraveineuse unique (IV). Zolgensma est la première et unique thérapie génique approuvée par la FDA pour le traitement de la SMA, y compris chez les personnes pré-symptomatiques au moment du diagnostic.

"Le diagnostic de SMA est dévastateur, laissant les bébés non traités qui présentent la forme la plus sévère avec une vie extrêmement courte et hautement médicalisée, au cours desquels ils sont incapables de lever la tête, de s'asseoir ou de se rouler, ont des difficultés à avaler et à respirer et nécessitent des soins 24h / 24 , "a déclaré Jerry Mendell, MD, chercheur principal au Center for Gene Therapy de l’Institut de recherche Abigail Wexner de l’Hôpital Nationwide pour enfants à Columbus, OH. "Dans l’essai clinique START que nous avons mené avec Zolgensma, tous les enfants étaient en vie à la fin de l’étude et beaucoup étaient capables de s’asseoir, de rouler, de ramper, de jouer et même de marcher. Ce niveau d’efficacité, délivré sous forme de dune injection unique est vraiment remarquable et offre un niveau d’espoir sans précédent aux familles aux prises avec le SMA Type 1. Nous disposons de données à quatre ans de l’essai et nous voyons la durabilité de la thérapie génique. "

"L’approbation de Zolgensma témoigne de l’impact exceptionnel que les thérapies géniques peuvent avoir pour réinventer le traitement des maladies génétiques constituant un danger de mort, comme l’amyotrophie spinale", a déclaré Vas Narasimhan, PDG de Novartis. "Nous pensons que Zolgensma pourrait ouvrir des grandes perspectives de vie pour les enfants et les familles touchés par cette maladie dévastatrice."

La SMA est une maladie neuromusculaire génétique rare, causée par un gène SMN1 défectueux ou manquant. Sans un gène SMN1 fonctionnel, les nourrissons atteints de SMA perdent les motoneurones responsables des fonctions musculaires telles que la respiration, la déglutition, la parole et la marche. Si les muscles ne sont pas traités, les muscles s'affaiblissent progressivement. Dans la forme la plus sévère, cela conduit finalement à une paralysie et à une ventilation permanente ou au décès à l'âge de 2 ans dans plus de 90% des cas. La SMA est la principale cause de décès génétique du nourrisson. Chaque année, environ 450 à 500 nourrissons sont atteints de SMA aux États-Unis. Il est impératif de diagnostiquer la SMA et de commencer le traitement, y compris des soins de soutien proactifs, le plus tôt possible pour enrayer la perte irréversible de neurones moteurs et la progression de la maladie. Ceci est particulièrement critique dans la forme la plus grave où la dégénérescence commence peu de temps avant la naissance et dégénère rapidement. Avec les États qui ajoutent la SMA à leur panel de dépistage génétique du nouveau-né, les bébés atteints de SMA peuvent commencer à être largement identifiés à la naissance et la capacité d'intervenir plus tôt peut être améliorée.

"La dose unique de thérapie génique de Zolgensma pourrait avoir un impact véritablement transformateur sur cette maladie potentiellement mortelle", a déclaré Kenneth Hobby, président de Cure SMA, une organisation de défense des droits des patients dédiée aux soins, au traitement et au traitement de la SMA. "Notre organisation ouvre la voie vers un monde sans SMA et nous sommes ravis que l'approbation de Zolgensma par la FDA apporte aux patients et à leurs familles un nouveau traitement puissant qui corrige la cause sous-jacente de la maladie."

L’approbation de Zolgensma est basée sur les données de l’essai de phase 3 en cours sur STR1VE et de l’essai de phase 1 achevé portant sur l’efficacité et la sécurité d’une injection intraveineuse unique de Zolgensma chez des patients atteints de SMA de type 1 présentant des symptômes de SMA avant 6 mois, avec une ou deux copies dans l’essai STR1VE ou deux copies dans l’essai START du gène de secours SMN2 et qui présentent une délétion du gène SMN1 bi-allélique ou des mutations ponctuelles. Ces données montrent que Zolgensma fournit des taux de survie sans précédent jamais vus auparavant dans l'histoire naturelle de la maladie; une amélioration rapide de la fonction motrice, souvent dans le mois qui suit l'administration du médicament; et la réalisation durable de jalon moteur, y compris la capacité de s'asseoir sans soutien, un jalon jamais atteint chez les patients non traités. Les observations de sécurité dans STR1VE étaient comparables à celles observées dans l'essai START. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été une élévation des transaminases et des vomissements.

"Nous sommes reconnaissants aux chercheurs tenaces, aux partenaires et aux familles qui ont participé aux essais cliniques sur Zolgensma qui nous ont aidés à atteindre cet incroyable jalon", a déclaré Dave Lennon, président d'AveXis. "Nous sommes fiers de proposer cette thérapie génique unique aux patients pédiatriques atteints de SMA et restons déterminés à faire progresser la science derrière Zolgensma afin de transformer la SMA, ainsi que d'autres maladies génétiques rares."

Zolgensma sera disponible aux États-Unis et sera commercialisé par AveXis, une société de Novartis. OneGene ProgramTM, le programme complet d'assistance aux patients d'AveXis, fournit une équipe d'assistance personnalisée et dédiée, axée sur les besoins de chaque famille tout au long du processus de traitement par Zolgensma. Cela comprend les réponses aux questions sur Zolgensma, la vérification de l’assistance de remboursement et la coordination des programmes d’aide financière pour les patients éligibles. Pour plus d'informations, les soignants et les professionnels de la santé peuvent appeler le 1-855-441-GENE (1-855-441-4363).

En dehors des États-Unis, Zolgensma a la désignation PRIME (médicaments prioritaires) en Europe et fait actuellement l'objet d'un examen dans le cadre de la procédure d'évaluation accélérée. Elle a également accéléré la désignation Sakigake au Japon. Dans l’intervalle, AveXis a pris des dispositions pour rendre le produit disponible pour les marchés internationaux, dans le cadre de son programme d’accès payant, conformément aux lois et réglementations locales, dans le cadre d’une collaboration avec Durbin, un fournisseur tiers. Les demandes de renseignements internationales concernant la disponibilité de Zolgensma en dehors des États-Unis peuvent être adressées à Durbin à l'adresse AveXisMAP@DurbinGlobal.com ou au + 44-20-8869-6506.

AveXis détient une licence mondiale exclusive avec le Nationwide Children's Hospital pour l’administration intraveineuse et intrathécale de la thérapie génique AAV9 pour le traitement de tous les types d’AMS; possède une licence mondiale exclusive de REGENXBIO pour tout vecteur AAV recombinant de son portefeuille de propriétés intellectuelles destiné au traitement in vivo par thérapie génique du SMA chez l'homme; un accord de licence exclusif et mondial avec Genethon pour la délivrance in vivo du vecteur AAV9 dans le système nerveux central pour le traitement de la SMA; et un contrat de licence mondial non exclusif avec AskBio pour l'utilisation de sa technologie à ADN auto-complémentaire pour le traitement de la SMA.

À propos des données cliniques sur Zolgensma

L’efficacité de Zolgensma chez les patients de moins de 2 ans atteints de SMA avec des mutations bi-alléliques du gène SMN1 a été évaluée dans le cadre de STR1VE, un essai clinique ouvert à un seul bras (en cours), et dans START, un essai clinique ouvert, essai clinique à un seul bras et à dose ascendante (terminé). Les patients ont présenté l'apparition de symptômes cliniques compatibles avec l'a SMA avant l'âge de 6 mois. Tous les patients présentaient des délétions du gène SMN1 bialléliques confirmées génétiquement, deux copies du gène SMN2 et l'absence de la modification c.859G> C dans l'exon 7 du gène SMN2 (qui prédit un phénotype moins sévère). Tous les patients présentaient des titres d'anticorps anti-AAV9 de base supérieurs à 1:50, mesurés par ELISA. Dans les deux essais, Zolgensma a été administré par injection intraveineuse à dose unique.

L’efficacité a été établie sur la base de la survie et de la réalisation de jalons moteurs du développement tels que la position assise sans appui. La survie a été définie comme le temps écoulé entre la naissance et le décès ou la ventilation permanente. La ventilation permanente a été définie comme nécessitant une ventilation invasive (trachéostomie) ou une assistance respiratoire de 16 heures ou plus par jour (y compris une assistance ventilatoire non invasive) de manière continue pendant 14 jours ou plus en l'absence d'une maladie aiguë réversible, à l'exclusion de la ventilation périopératoire. L’efficacité a également été étayée par des évaluations de l’utilisation de ventilateurs, du soutien nutritionnel et des scores obtenus au test de dépistage des troubles neuromusculaires chez l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP-INTEND). CHOP-INTEND est une évaluation des habiletés motrices chez les jeunes patients atteints de SMA.

L'essai clinique en cours, STR1VE, a inclus 21 patients (10 hommes et 11 femmes) atteints de SMA. Avant le traitement par Zolgensma, aucun des 21 patients n’avait besoin d’une ventilation non invasive (VNI), et tous les patients se nourrissaient exclusivement par voie orale (c’est-à-dire qu’une nutrition non orale n’était pas nécessaire). Le score CHOP-INTEND moyen au départ était de 31,0 (extrêmes 18 à 47). Tous les patients ont reçu 1,1 × 10 [1] [4] vg / kg de Zolgensma. L'âge moyen des 21 patients au moment du traitement était de 3,9 mois (extrêmes 0,5 et 5,9 mois).

Au recueil des données en mars 2019, 19 patients étaient en vie sans ventilation permanente (survie sans événement) et continuaient à participer à l'essai, un patient est décédé à l'âge de 7,8 mois en raison de la progression de la maladie et un patient s'est retiré de l'étude à 11,9 mois. Les 19 patients qui poursuivaient l’essai avaient un âge compris entre 9,4 et 18,5 mois. À la date limite des données, 13 des 19 patients poursuivis dans l'essai avaient atteint l'âge de 14 mois sans ventilation permanente, l'un des critères d'évaluation de l'efficacité principale de l'étude. En plus de la survie, l’évaluation de l’autre critère d’évaluation de l’efficacité principale a révélé que 10 des 21 patients (47,6%) avaient atteint la capacité de s’asseoir sans soutien pendant au moins 30 secondes entre 9,2 et 16,9 mois (la moyenne d’âge était de 12,1 mois). Sur la base de l’évolution naturelle de la maladie, les patients répondant aux critères d’entrée de l’étude ne devraient pas être en mesure s’assoir sans soutien et seulement environ 25% de ces patients devraient survivre (c’est-à-dire qu’ils sont en vie sans ventilation permanente) au-delà de 14 mois. De plus, 16 des 19 patients n’avaient pas besoin d’utilisation quotidienne de la VNI.

La comparaison des résultats de l’essai clinique en cours avec les données disponibles sur l’histoire naturelle de patients atteints d’une SMA infantile constitue la principale preuve de l’efficacité de Zolgensma.

L’essai clinique achevé, START, a inclus 15 patients (6 hommes et 9 femmes) atteints de SMA, 3 dans une cohorte à faible dose et 12 dans une cohorte à forte dose. Au moment du traitement, l'âge moyen des patients de la cohorte à faible dose était de 6,3 mois (extrêmes: 5,9 et 7,2 mois) et de 3,4 mois (compris entre 0,9 et 7,9 mois) dans la cohorte aux fortes doses. La posologie reçue par les patients de la cohorte à faible dose était environ le tiers de celle reçue par les patients de la cohorte à forte dose. Cependant, les doses précises de Zolgensma reçues par les patients au cours de cet essai clinique achevé ne sont pas claires en raison d'un changement de méthode de mesure de la concentration de Zolgensma et de la diminution de la concentration de Zolgensma stockée au fil du temps. La fourchette de doses estimée rétrospectivement dans la cohorte aux doses élevées est d'environ 1,1 × 10 [1] [4] à 1,4 × 10 [1] [4] vg / kg.

24 mois après la perfusion de Zolgensma, un patient de la cohorte à faible dose a atteint le critère de ventilation permanente; les 12 patients de la cohorte à dose élevée étaient en vie sans ventilation permanente. Aucun des patients de la cohorte à faible dose n'a été capable de s'asseoir sans soutien, de rester debout ou de marcher; dans la cohorte à forte dose, 9 des 12 patients (75,0%) ont pu rester assis sans aide pendant plus de 30 secondes, et 2 patients (16,7%) ont été capables de se tenir debout et de marcher sans aide. La comparaison des résultats de la cohorte à faible dose avec ceux de la cohorte à forte dose montre une relation dose-réponse qui soutient l'efficacité de Zolgensma.

À propos de Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi)
Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi) est une thérapie génique exclusive approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des patients pédiatriques de moins de 2 ans présentant une amyotrophie spinale (SMA) avec mutations bi-alléliques du neurone moteur survivant 1 (SMN1) gène. Zolgensma est conçu pour s'attaquer à la cause génétique fondamentale de la SMA en fournissant une copie fonctionnelle du gène SMN humain afin de stopper la progression de la maladie par le biais de l'expression soutenue de la protéine SMN au moyen d'une injection unique intraveineuse (IV). Zolgensma représente le premier traitement approuvé dans une plate-forme propriétaire pour traiter des maladies monogéniques rares en utilisant la thérapie génique. La thérapie est également en cours d'examen réglementaire et devrait être approuvée au Japon et dans l'Union européenne plus tard cette année.

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